Анонс игры состоялся 11 декабря 2010 года на церемонии Spike Video Game Awards. Пока не известна точная дата выхода игры, и поддерживаемые платформы. Во второй части экшена от третьего лица игрокам предложат влится в шкуру солдата Джэймса Хеллена, который намерен убить протагониста первой части Алекса Мерсера. Накануне анонса Prototype2, разработчики сообщили, что первая часть игры разошлась тиражом более двух миллионов экземпляров.